Después de los hechos ocurridos en el primer juego, Alice, ahora con 17 años vive en un orfanato en el Londres de la época victoriana, bajo los cuidados del Doctor Angus Bumby, un psicólogo que usa la hipnosis para ayudar a los niños a olvidar sus traumáticos recuerdos. A pesar de presentar cierta mejoria, Alice sigue teniendo alucinaciones con respecto a su pasado y con el País de las Maravillas, que aparentemente está volviendo a deteriorarse.
Tras finalizar una de sus sesiones, Alice se encuentra con la enfermera Witless, pero durante su conversación, la anciana se transforma en un mounstroso ser por lo que Alice huye al País de las Maravillas. Ahí se encuentra con el Gato de Chesire, quien le informa que tanto ella como su mágico mundo están en grave peligro, pues un misterioso Tren Infernal está corrompiendo todo a su paso, dejando sólo Ruina, una fuerza que detiene a Alice. El Gato de Chesire le dice que el tren Infernal es una fuerza externa, no interna, la que está destrozándolo todo. Aunque la mayoría del juego transcurre dentro del País de las Maravillas, hay momentos en los que Alice irá por Londres, donde descubre que su hermana fue la primera en morir en el incendio, a pesar de que estaba en la habitación más alejada de donde se originó y que había sido encerrada en su habitación .
Durante su paso por el País de las Maravillas, Alice intenta que sus habitantes la ayuden, pidiendo socorro al Sombrerero Loco, la Falsa Tortuga, la Morsa y el Carpintero y la Oruga. Finalmente, descubre que la Reina de Corazones sigue viviendo, a pesar de que Alice la mató en el anterior juego, pero con sus capacidades mermadas. En el Castillo de Corazones, descubre que la Reina ahora tiene la apariencia de su hermana Lizzie. La Reina revela que una entidad conocida como el Juguetero es la que controla el Tren Infernal y está destrozando el País de las Maravillas.
A su regreso a Londres, Alice empieza a recuperar sus recuerdos de la noche del incendio, dándose cuenta de que el Dr. Bumby estaba ahí. Llegó a la conclusión de que el Dr. Bumby estaba intentando borrar todo recuerdo de la noche del incendio para así hacer como con los otros niños del orfanato: convertirlos en juguetes vacíos para prostiturlos al mejor postor. Furiosa, Alice se enfrenta al Doctor en la estación de e Moorgate, luchando en el País de las Maravillas con el Juguetero al mismo tiempo. Al final, el Dr. Bumby reconoce su crimen y la revela que lo hizo porque su hermana Lizzy le rechazó. Durante su tutela, intentó destrozar su País de las Maravillas para que olvidara los recuerdos de aquella noche. En la alucinación, Alice derrota al Juguetero, lo que la da fuerza en el mundo real para empujarle contra el tren. Cuando abandona la estación, Alice se encuentra en una versión mixta de Londres y el País de las Maravillas junto al Gato de Chesire.
